各类毒品对大脑神经系统的伤害

 

各类毒品对大脑神经系统的伤害

 

 

 

 

   常见毒品通常会使动物产生异常行为。在对大鼠纹状体、海马、额叶皮质等脑区进行研究时发现,甲基苯丙胺methamphetamine,MA)能让大鼠自发转圈运动、立毛、翘尾巴、磨牙、易激怒,甚至出现自残行为;这些异常的行为活动持续约2 h,之后大鼠表现为活动减少、倦怠、蜷缩,进食量明显减少。也有研究通过对“新型毒品”与“传统毒品”滥用者的心理和行为特征比较,显示吸毒者通常具有易激惹、焦虑、空虚无聊、敏感、烦躁、幻想等显著性特点。上述研究均提示,常见毒品可能引起大脑神经元的损伤,且可能是先兴奋后逐渐走向死亡。

  周燕等研究海洛因成瘾复吸对大鼠相关脑区神经元超微结构的影响,发现从成瘾到脱毒治疗最后到重新染毒的3个阶段,神经元的变化过程表现为从水样变性(线粒体空泡化,轴突、树突肿胀、透亮)到紊状变性(轴质结构紊乱,轴突、树突神经微丝、微管崩解),最后到髓鞘板层分离、断裂。MA也能使各脑区的神经元出现水样变性、凋亡、坏死、固缩以及轴突、树突和突触的水样变性、退行性变性、髓鞘板层分离、断裂等改变,线粒体出现肿胀,嵴间隙增宽,嵴膜颗粒减少。造成以上变化的机制复杂多样,接下来将分别阐述常见毒品造成大脑神经元损伤的几种重要机制。

  毒品对神经递质的影响

  单胺类递质

  单胺类递质包括了去甲肾上腺素,多巴胺(dopamine,DA),5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等。苯丙胺类药物与单胺类递质结构相似,因此它进入神经元与去甲肾上腺素转运体、DA转运体和5-HT 转运体作用,促进单胺类递质从细胞浆释放到突触间隙。毒品能促进DA 神经元末端DA的释放,引起滥用者对其产生精神依赖:苯丙胺类药物可通过抑制DA 转运体,提高细胞外DA浓度,产生药物依赖,进一步抑制DA 的再摄取,致使DA能神经元的衰竭。5-HT并不直接参与DA神经元的损伤,其对DA释放具有调节作用,这可能是5-HT系统参与药物成瘾的作用机制,3,4-亚甲二氧基-N-甲基安非他明(3,4-thylenedioxymethamphetamine,MDMA)对5-HT也具有调节作用。MDMA的长期神经毒性作用发生在给药24小时~1周后,包括:24 h 后5-HT 和5-羟吲哚乙酸水平的降低;7天后5-HT 转运体的损失;色氨酸羟化酶(tryptophanhydroxylase,TPH)活性的显著降低。

  氨基酸类递质

  谷氨酸是人和哺乳类动物脑内含量最高的兴奋性氨基酸,参与中枢神经系统的信息传递,但过量的谷氨酸对神经元有明显的损伤作用,它通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA) 受体离子通道和细胞内钙离子重分配,使细胞内钙离子水平超过某个域值后,在神经细胞死亡中起重要作用。Mora等研究表明,给予清醒状态下的大鼠MA能剂量依赖性地增加细胞外谷氨酸和天冬氨酸的浓度,并且在药物依赖戒断时相应脑区的谷氨酸释放明显增多。然而一定浓度的5-HT具有抑制过量谷氨酸神经毒性的作用,并且在非人灵长类动物中,MDMA(2.5,3.75 或5.0 mg/kg)引起皮质、尾状核、壳核、海马、下丘脑和丘脑中5-HT剂量依赖性的减少,间接增强谷氨酸的神经毒性。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)属于抑制性氨基酸类递质,苯丙胺类药物可以对GABA能神经元直接产生损害,从而降低后者对DA神经元抑制性调节;阿片类药物并不直接作用于DA神经元,而是通过激动GABA 中间神经元的μ受体,解除其对DA神经元的抑制作用,间接激活DA 神经元,使其投射区的DA增加。

  其他神经递质

  乙酰胆碱是一种兴奋性神经递质,胆碱能神经元释放乙酰胆碱使神经元兴奋,也是毒品成瘾的机制之一;但在成瘾大鼠中乙酰胆碱的含量是下降的,这可能是由于成瘾后,神经元受到损伤,致使部分投射中断,乙酰胆碱释放减少所致;而乙酰胆碱的减少使神经元缺乏递质的营养,也可导致神元损伤加重。周郦楠等证明吗啡依赖性大鼠海马CA1区中的乙酰胆碱能阳性反应物大量减少,证实毒品通过这种递质对神经元造成了损伤。另外,还有一些神经肽类物质,比如脑啡肽,内源性脑啡肽在成瘾过程中参与对学习记忆的调节。同样,海洛因依赖后会对海马区脑啡肽的释放形成负反馈,可能是对海马神经元造成了损伤,致使部分投射中断,脑啡肽释放减少,而脑啡肽的减少也使海马缺乏递质的营养,也可导致神经元损伤加重。

  总之,5-HT 内生促进DA的释放,GABA抑制DA的释放,谷氨酸介导单胺类细胞兴奋性活动增强,都说明DA是所有奖赏通路最终的神经递质,不同毒品对神经递质的影响见表1。

  DA能神经元损伤

  DA 能神经元是大脑中一类重要的神经元,MA可通过伪递质作用,与DA能神经末梢的多巴胺转运体相结合,促进DA 释放,导致轴突间隙DA含量增高,同时抑制DA 的再摄取,导致神经元末梢DA耗竭。李学锋等用MA 处理大鼠后,对纹状体、海马、额叶皮质等脑区神经细胞的DA 进行测定,发现DA及其代谢产物含量都显著降低。徐静等也证实MA 能使大鼠相关脑区内的DA含量降低。海洛因容易上瘾是因为它进入人体后使DA 含量猛增,致DA神经传导亢进而产生精神依赖,随着吸食的次数增加,对药物的需求量也会越来越大才能达到原有的欣快感,即形成耐受。这提示DA能神经元在长期、反复的海洛因作用下,渐渐向着不可逆的损伤发展,受损神经元越多、受损越严重,则产生的DA递质越少。周燕等[5]通过对海洛因成瘾复吸大鼠全脑DA递质含量变化的测定证明了随复吸次数增加,DA含量增加幅度呈下降趋势,说明DA 神经元受到了损伤。同时,可卡因处理孕兔后能使新生小兔脑组织中5- 羟色胺受体(5-hydroxytryptaminereceptor,5-HTR)活性降低,说明可卡因通过降低5-HTR活性间接阻止5-HT重吸收导致细胞外5-HT浓度升高;而5-HT并不直接参与DA神经元的损伤,其对DA 释放具有调节作用,5-HT浓度增高也导致DA浓度升高,然而DA再摄取被抑制,所以可卡因也可使DA神经元受损。

  DA 能神经元损伤还可以由DA/5-HT的自身氧化造成,冰毒可进入神经元和神经末梢,取代细胞和囊泡内的DA/5-HT。DA/5-HT 通过单胺氧化酶和自身氧化作用转变成活性氧化物,进而由过氧化氢和一氧化氮生成活性氧化物的下一级产物,导致细胞死亡。

  氧化应激损伤

  脑组织中的谷胱甘肽在生物体中起重要功能的是还原型谷胱甘肽,它参与蛋白结构和酶活性的调节,维持细胞膜的完整性和细胞骨架结构,并且是一种非常重要的抗氧化剂。大量研究发现,侧脑室内应用吗啡能选择性地使大鼠脑内尾状核细胞的谷胱甘肽浓度明显下降,提示了吗啡引起神经精神毒性的新机制。

  体内的自由基

  自由基与氧化和抗氧化系统的动态平衡密切相关,一旦平衡发生紊乱或破坏,就会导致体内自由基浓度异常升高,自由基反应病理性加剧,进而造成DNA、蛋白质、细胞膜、器官组织的氧化和脂质过氧化损伤,加速细胞衰老、死亡,带来一系列异常生命反应而诱发疾病。毒品在进入机体后,对机体自由基代谢也产生重要的影响。一氧化氮是体内活性氧化物的一种,王慧君等研究了MA对中枢神经系统的氧化损伤,发现冰毒处理的大鼠模型纹状体区活性氧化物、一氧化氮合酶、一氧化氮和脂质过氧化产物(MDA)都明显增加,提示MA 能增加一氧化氮,使神经元发生氧化应激损伤。也有研究显示,海洛因慢性处理使大鼠脑内一氧化氮合酶阳性神经元数量明显增多,并且发现神经元细胞体缩小、轴突长度变短,提示活性氧自由基的增多确实能对神经元造成一定损伤。同时,人们认为毒品在代谢中产生反应性氧自由基,能够吞噬电子,具有氧化性。而谷胱甘肽是一种供电子物质,在这一过程中被氧化成氧化型谷胱甘肽,所以谷胱甘肽的浓度下降。

  还有一类自由基即过氧化物自由基,主要包括过氧化氢。但毒品对神经元中过氧化氢的变化研究较少,在肾脏上研究较多。过氧化氢或过氧化物对吗啡的麻醉有增强作用,这种增强效应可被纳洛酮阻断,推测过氧化物能协同阿片类药物发挥其对神经元损伤的作用。不同毒品对神经元造成的氧化损伤见表2。

  线粒体功能障碍

  MA属于阳离子脂溶性分子,易进入线粒体,且储留其中导致线粒体功能异常,产生神经元损伤,最终导致细胞死亡。但毒品造成神经元损伤常常是由于影响了凋亡因子,通过线粒体凋亡途径发挥作用。Caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶,其上调表明凋亡通路被激活,细胞死亡增加。王莹等发现暴露于海洛因的小鼠,其额叶皮质、海马和腹核的Caspase-3mRNA 和Caspase-3蛋白的表达明显增加,提示海洛因可通过诱导相关脑区细胞凋亡增多而发挥其神经毒性作用。王莹等同时也对暴露于海洛因的小鼠海马Bcl-2和Bax mRNA和蛋白的表达进行测定,发现海洛因暴露可引起子代小鼠海马Bax 表达上调,Bcl-2表达下调,提示线粒体凋亡通路可能参与了海洛因损伤小鼠神经行为发育的分子机制。在对MA的研究中,邓冲得到这样的结果:Bcl-2在末次注射MA后第1天达到高峰,可能是产生的急性应激反应,随后表达下降;Caspase-3在末次注射后第4天达到高峰,随后逐渐下降,提示神经元确实受到了损伤。不同毒品诱导神经元的凋亡机制见表3。

  目前对毒品的细胞损伤机制研究中,动物行为学和生物化学检测技术运用的比较广泛,电生理检测技术是从另外的角度对其损伤机制进行研究,并且可对神经细胞的生理活动进行实时监控,精准地反映细胞的生活状态。Stone等利用膜片钳技术研究发现,在许多神经病理学条件下,谷氨酸受体的激活介导了神经兴奋性毒性损伤,证实了毒品能影响大脑神经元中氨基酸类递质的释放,从而造成神经元损伤;并且普遍认为是NMDA亚型发挥了重要作用,因为它具有高的Ca2+通透性,使细胞内Ca2+水平超过某个域值后,在神经细胞死亡中起重要作用。DA是所有奖赏通路最终的神经递质,DA能神经元兴奋与否直接关系到毒品成瘾以及神经元的损伤,兴奋性氨基酸谷氨酸传入通路的激活能提高DA 能神经元的兴奋性进而影响奖赏效应;王姗姗采用离体脑片膜片钳技术研究了突触前高频诱导对大鼠腹侧被盖区多巴胺能神经元兴奋性的影响,也正证实了这一观点。另外还有许多运用电生理技术研究毒品损伤机制的报告,如:海洛因急性给药使大鼠海马CA1区的膜电位和阈值绝对值显著减小,锋电位的半幅时程、10%~90%衰减时间显著延长,表明CA1 区神经元兴奋性下降,突触间兴奋传递减弱;吗啡能使猕猴腹侧前额叶脑电γ 振荡功率下降,而且这种影响具有明显的负性量效关系,已经有大量证据表明阵发性的γ振荡与人类认知过程的理解和决策有关等等;但是对毒品造成神经元损伤的Na+、K+等电压门控通道以及NMDA和GAB 配体门控通道的研究相对较少,赵瑛等研究了吗啡慢性处理对大鼠前额叶皮质神经元瞬时外向钾电流的影响,发现吗啡能引起神经细瞬时外向钾电流增强,使神经元处于超极化状态,导致其活动抑制;王宇晶等[37]通过对海洛因依赖大鼠VT区NMDA受体介导的多巴胺神经元膜电流变化的研究,发现海洛因成瘾能使神经元的兴奋性显著受到抑制;然而对GABA配体门控通道的研究大部分停留在分子水平。综上所述,毒品引起大脑神经元损伤机制复杂,电生理检测技术作为一种微观研究手段,能从另一种角度对其损伤机制进行完善;目前这种手段正广泛运用在药物研究与筛选当中:Kahlig研究了抗癫痫药物雷诺嗪通过抑制钠通道而降低神经元兴奋性;国内外对天然药物人参皂苷各种单体的研究和筛选;全自动膜片钳在高通量药物筛选中的应用等;戒毒药物的研究目前也正逐渐增多。电生理检测技术对以后在神经保护方面,研发一些防治毒品损伤大脑神经元的药物具有广阔前景。