苯丙胺类毒品对神经系统的危害

苯丙胺类毒品有如冰毒、甲卡西酮、麻古灯最为常见,甚至是一些大麻素之类的毒品,对人的大脑神经系统危害是比较恐怖的。



苯丙胺类毒品又称为安非他明类毒品,是一类被广泛滥用的神经兴奋剂,其代表性毒品包括甲基苯丙胺(Meth)即“冰毒”,及其衍生物3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺。苯丙胺类毒品是近年来世界范围内增长最为迅猛的新精神活性物质。有由于可以快速引起吸食者短暂而强烈的欣快感,近年来苯丙胺类毒品在全世界范围内的滥用倾向越发严重,这也使得对苯丙胺类毒品的毒理作用研究成为热点。2016年,我国吸毒人员总量仍在缓慢增长,其中以冰毒为主的苯丙胺类毒品滥用人数增速迅速,滥用苯丙胺类新精神活性物质的人数有所增长,呈现出传统毒品、合成毒品和新精神活性物质叠加滥用特点,毒品滥用结构发生根本变化。长期滥用苯丙胺类毒品会导致严重的脑损伤和神经损伤,对脑的结构和功能均可造成影响。本研究总结了苯丙胺类毒品造成的神经损伤以及苯丙胺类毒品神经毒性的潜在机制,并探讨了对Meth和MDMA长期毒性的研究以及潜在的治疗途径。

Meth可以造成机体内多巴胺(dopamine,DA)和五-羟色胺的急剧增加和释放,这种增加源于其对DA转运体(DAT)和5HT转运体(SERT)的直接和间接的作用。Meth是以上这2种转运体的底物,可被转运到轴突末端。最新研究表明,苯丙胺类毒品必须先后经由DAT和单胺转运体(VMAT)的转运才能发挥其精神兴奋作用。

随着Meth胞内转运和扩散,苯丙胺类毒品可以破坏囊泡内的离子梯度,并导致细胞质内DA和5HT浓度的增加。Meth还会影响细胞质内经由VMAT-2的单胺类神经递质的摄取和DA的释放。随着细胞质内DA和5HT的增加,DAT和SERT的转运方向被逆转,并形成显著的非动作电位依赖的神经递质的释放。短期的神经递质再摄取的减少同样可以造成胞外DA的增加,由于D1DA受体介导的皮质纹状体谷氨酸的去抑制作用,胞外DA的增加可使Meth引起纹状体内谷氨酸的急剧增加。与Meth不同,MDMA不会引起明显的纹状体谷氨酸的急剧增加,但会增加海马区胞外谷氨酸的浓度。Meth和MDMA会通过类似的转运体调节机制来增加5HT的释放,但MDMA与SERT和DAT的亲和力更强,因此会引起更显著的5HT的释放。

Meth的急性释放可对位于纹状体、海马、额叶的DA能神经元和5HT能神经轴突末端造成长期的持久损伤。而MDMA仅对位于纹状体、海马、额叶的5HT能神经轴突末端造成损伤,而对DA能神经轴突末端几无影响。对于啮齿动物、和包括人类在内的动物,这种损伤的持续时间均可长达2年之久。这种神经毒性的化学表现包括:酪氨酸和色氨酸羟化酶表达的减少、DA和5HT限速酶表达的减少、DA和5HT在组织中的含量的减少,以及DAT和SERT表达的减少,并同时伴有神经递质再摄取最大速度Vmax降低而Km不变的变化。除了组织内神经递质浓度和神经递质特异性蛋白的改变,苯丙胺类毒品的摄入还会造成神经轴突末端损伤和形态学改变,包括神经末梢出现肿胀、扭曲、神末梢水肿和退行性病变。Meth和MDMA的长期毒性研究结果表明,DAT和SERT、酪氨酸羟化酶在组织内的表达量和浓度都会降低。以上这些都是源于苯丙胺类药物诱导的单胺能神经末端损伤。

大量研究表明Meth除了可以造成DA和5HT神经末梢损伤外,还能造成神经元坏死。很多研究者已在前额皮质和纹状体检测出了凋亡标志物;Meth会造成海马区钙结合蛋白-GABA中间神经的死亡,以及纹状体内小白蛋白GABA中间神经元的死亡。此外,线粒体损伤和内质网应激反应与Meth诱导的凋亡有关。Meth还能造成DNA的损伤并改变Bcl-2相关基因的表达,最终导致了GABA中间神经元的死亡。MDMA可以造成海马原代培养细胞的凋亡,并以5-HT2A受体依赖的途径造成培养的皮层神经元死亡。在这些研究中均发现在苯丙胺类毒品给药后活性氮自由基和Caspase-3的增加。在体研究表明,MDMA可增加海马区BAX、细胞色素C和Caspase-3等凋亡相关蛋白的表达水平,而这可能与小白蛋白中间神经元(PV)的减少有关。

此外,前额皮质祖细胞增殖对Meth十分敏感,而Meth会导致前额皮质细胞损伤并影响前额皮质依赖的认知功能。在啮齿动物模型中也发现Meth给药后会造成Meth的过度摄取和胶质细胞再生的减少,并促成内侧前额叶皮质一系列的不良变化。

长期使用Meth可造成许多不良后果。Meth滥用者的记忆力、判断力、注意力、执行力、冲动控制力和运动协调能力等均会衰退并出现认知障碍,这些认知障碍都被认为与药物成瘾相关,而这些长期损害的表现又会促成对Meth的复吸。毒品依赖者即使接受了戒毒治疗,其毒品复吸率也很高,这是大脑皮质决策力的不足以及皮质多巴胺能神经元活性的减退的表现。此外,神经精神病学研究表明,Meth会增加发生帕金森综合症等神经退行性病变的风险。

除了会造成一系列急性的精神病症状之外,Meth和MDMA对机体长期损害的表现还包括精神错乱和精神分裂。在青少年苯丙胺类毒品滥用者中,这些精神错乱症状尤为明显。近年来由MA诱导的精神错乱(MIP)明显增加。

大麻素是一类在神经元活化过程中释放的物质,在调节炎症反应和神经传递过程中具有一定作用,对大脑神经具有保护作用。Meth可以改变ECS、花生四烯乙醇胺和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)在纹状体的含量,暗示ECS参与了大脑对Meth的反应;Meth可增加纹状体内肿瘤坏死因子的水平,而这一现象可被ECS阻止。大麻素主要可以激活2种相应的受体亚基,CB1受体和CB2受体。CB1受体主要位于中枢神经系统,CB2受体要位于外周系统,尤其是免疫相关的细胞。由于中枢神经系统仅有很少量的CB2受体,因此位于中枢神经系统的CB2受体功能尚不明确。在病理状态下,小神经胶质细胞可以增加CB2受体表达量,尤其是在炎症反应发生和小神经胶质细胞活化的时候,这一定程度上应证了CB2受体在抑制小神经胶质细胞的活化及其功能中具有一定调节作用。有趣的是,MDMA同样可以增加小神经胶质细胞上CB2受体量。由于CB2受体与MDMA造成的炎症反应以及小神经胶质细胞活化过程有关,上述CB2受体数量的改变可能在抑制MDMA引起的炎症反应进程和损伤中起到一定作用。研究发现,在大剂量Meth给药前给予ECS的预刺激,可通过激活CB2受体有效的降低Meth的神经毒性,起到神经保护作用。

由于苯丙胺类毒品的毒性发生涉及多种机制和多基因的共同作用,只以个别靶点为研究对象的传统的针对苯丙胺类毒品毒理作用的研究方法很难揭示复杂的调控机制。从整体水平上较全面地考虑苯丙胺类毒品的作用机制和信号调控通路,深入研究Meth和MDMA神经毒性机制、筛选并发现苯丙胺类毒品生物标志物并筛选治疗药物、预防毒瘾复发和缓解毒品造成的认知损害等,都可能成为未来研究的重点。这对近年来新涌现的多种合成类苯丙胺类似物、大麻素类等新型毒品的急性毒性和长期损伤的预防和治疗也可能同样适用,并可为此类毒品及类似毒品依赖者的靶向治疗带来新的策略。