戒冰毒的戒毒药研究情况

随着人们对吸食冰毒成瘾机制的深入认识,可能会导致新的治疗策略的提出和具有
潜在治疗作用的化合物、候选药物的产生。

近年来,苯丙胺类兴奋剂(Amphetamine-typestimulants,ATS)滥用和成瘾人数增长迅速。在全球范围内,甲基苯丙胺(冰毒)仅次于大麻是被滥用的第二大毒品,其中三分之二的滥用者位于东亚和东南亚。根据《2015年中国禁毒报告》,我国登记在册的滥用以ATS为代表的合成毒品的人数首次超过了滥用海洛因的人数,达到145.9万,并以每年40%的速度递增;据估计合成毒品实际滥用人数可能超过700万。而在滥用合成毒品人员中,甲基苯丙胺滥用占81.6%。ATS滥用和成瘾不仅严重危害吸毒者个体的躯体和精神健康,而且引起一系列的社会问题、带来沉重的医疗负担。但相对于海洛因和可卡因,对ATS成瘾的研究更为滞后,目前国内外都没有ATS成瘾的治疗药物上市,仅采用对症治疗和心理行为干预。本文将就ATS成瘾治疗药物的研究进展进行综述,并对当前在本研究领域面临的困难和挑战加以讨论,希望为ATS成瘾治疗药物的研发提供线索。


1、ATS的药理作。ATS是一类具有苯环结构的化合物,包括苯丙胺(安非他明)、甲基苯丙胺(冰毒)、3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(摇头丸)等。ATS的化学结构与单胺类神经递质相似,极易通过血脑屏障进入脑内,作用于多巴胺转运体(dopaminetransporter,DAT)、5-羟色胺转运体(serotonintransporter,SERT)、去甲肾上腺素转运体(noradrenalinetransporter,NET)、囊泡单胺转运体2(vesicularmonoaminetransporter-2,VMAT2)和单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)等靶标,不仅可以抑制突触间隙单胺类神经递质的重摄取,还可使单胺类神经递质释放增加、减少降解,导致突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等神经递质的浓度增加而产生相应的药理和毒理作用。急性使用ATS可产生欣快感、警觉增强、抗疲劳和幻觉妄想等精神症状,心律失常和高热等身体症状;长期使用导致成瘾、认知功能障碍、神经元胞体和末梢不可逆凋亡等,停止使用出现戒断症状(疲劳、抑郁、焦虑等)和渴求。ATS成瘾者和海洛因、可卡因一样,即使长期戒断后,再次接触药物或相关线索也会导致复吸。


2、ATS成瘾的药物治疗现状。对ATS成瘾者的治疗目的主要有两个:一是减少ATS使用量、降低危害,二是降低渴求、延长戒断时间、降低复吸率。迄今为止,国内外已经开展了近二十个药物/化合物治疗ATS成瘾的临床研究,主要靶向多巴胺系统、谷氨酸系统、内源性阿片肽系统、γ氨基丁酸系统(gamma-aminobutyricacid,GABA)等;虽然目前尚无批准的治疗药物,但有些药物在临床研究中显示了比较好的前景。


2.1、靶向多巴胺系统多巴胺是脑内重要的神经递质,通过与多巴胺受体结合介导一系列的神经精神效应。ATS能够提高突触间隙多巴胺浓度、激动多巴胺受体,激活脑内奖赏通路从而产生成瘾,因此靶向多巴胺系统成为ATS成瘾治疗药物研发的最重要的策略。莫达非尼(Modafinil)是法国科学家于上世纪90年代中期研发的一种非苯丙胺类中枢兴奋药,最早用于治疗嗜睡症,后来用于抑郁症的辅助治疗,并具有神经保护作用。莫达非尼是弱的DAT抑制剂,通过阻断多巴胺重摄取使胞外多巴胺水平升高,还能够刺激下丘脑orexin神经元,降低GABA释放而增加谷氨酸释放。早期的小样本临床试验显示莫达非尼不能降低甲基苯丙胺成瘾者的药物使用和渴求,而莫达非尼联合认知行为治疗能够显著降低男性甲基苯丙胺成瘾者(HIV阳性)的药物使用和渴求;然而另一项小样本的研究则显示,莫达非尼联合认知行为治疗虽然能减轻甲基苯丙胺成瘾者的焦虑和抑郁症状,但是并不能减少药物使用。在最近一项多中心、大样本的研究中,莫达非尼未显示出治疗效果;然而,莫达非尼治疗依从的受试者的戒断时间显著高于其他莫达非尼治疗者。这一研究提示,包括莫达非尼在内的临床研究应提高受试者的药物治疗依从性,以便获得更明确的研究结果。


安非他酮(Bupropion)是氨基酮类中枢兴奋药,临床主要用于治疗抑郁症,也有用于戒烟治疗的报道。安非他酮通过抑制DAT和NET而增加突触间隙单胺类神经递质的浓度,恢复耗竭的单胺类神经递质水平而缓解甲基苯丙胺成瘾者戒断早期的戒断症状和认知障碍。两项安慰剂对照、双盲的临床研究显示,安非他酮缓释剂(300mg·d-1)联合认知行为治疗能够降低轻度甲基苯丙胺成瘾者(每月药物使用<=18天)的药物使用,而对重度成瘾者无效,提示了安非他酮对轻度ATS成瘾者的治疗前景。类似作用机制的药物还有利他林(Methylphenidate),然而最近的一项安慰剂对照、双盲的临床试验未显示出对甲基苯丙胺成瘾具有治疗作用。


激动多巴胺系统的药物还有右旋苯丙胺(Dextroamphetamine)。几项临床研究表明,尽管右旋苯丙胺能够降低ATS成瘾者的戒断症状和渴求,但是并不能降低药物使用量。由于这些研究存在样本小、较高的脱失率等问题,要确认右旋苯丙胺的治疗有效性还需要进一步研究。


上述激动多巴胺系统的治疗策略本质上是替代治疗,因此尽可能的降低治疗药物的致依赖潜能是需要重点考虑的。赖右苯丙胺(Lisdexamfetamine)是右旋苯丙胺的前药,已被批准用来治疗儿童和成年人注意力缺陷/多动症,进入体内通过水解产生右旋苯丙胺而发挥治疗作用。与右旋苯丙胺相比,等剂量的赖右苯丙胺(相当于右旋苯丙胺游离碱1.5mg·kg-1,ip)进入大鼠体内后的总血药浓度与右旋苯丙胺相同,而最高血药浓度为右旋苯丙胺的50%,相应的引起纹状体细胞外多巴胺水平缓慢而持久的升高,诱发大鼠的高活动性作用也显著低于右旋苯丙胺;且不能替代大鼠可卡因自身给药行为,提示赖右苯丙胺的致依赖潜能更低。恒河猴连续7d给予赖右苯丙胺能降低可卡因自身给药行为,提示赖右苯丙胺可作为可卡因成瘾的替代治疗。目前已经完成了治疗可卡因成瘾的两项临床试验(NCT01490216、NCT00958282),另一项正在进行中(NCT01486810);治疗甲基苯丙胺成瘾的临床试验(NCT02034201)也在进行中。随着这些临床研究结果的公布,我们将对赖右苯丙胺治疗兴奋剂成瘾的前景有更明确的认识。


多巴胺D3受体是近年来受关注的治疗药物成瘾的潜在靶标,D3受体拮抗剂和部分激动剂在动物模型中显示了良好的抗成瘾防复吸的作用。本课题组研发的D3受体拮抗剂YQA14在动物模型中显示具有降低甲基苯丙胺的正性强化效应和药物及线索诱发的觅药行为的作用;葛兰素史克公司研发的化合物GSK598809已经开展了戒烟治疗的临床研究,显示能够降低吸烟者的早期戒断症状和渴求。丁螺环酮(Buspirone)是5-HT1A受体的部分激动剂,也能高亲和力的阻断多巴胺D3受体和D4受体。在可卡因、甲基苯丙胺自身给药和复吸模型中,丁螺环酮的作用与多巴胺D3受体拮抗剂类似。丁螺环酮已经开展了治疗可卡因、甲基苯丙胺、阿片、大麻和酒精成瘾的小规模的临床试验。I期临床试验显示,丁螺环酮在甲基苯丙胺成瘾者中安全性和耐受性良好,值得进一步开展IIa期临床研究以评价对其治疗甲基苯丙胺成瘾的有效性。随着D3受体拮抗剂临床研究的深入开展,将对D3受体在药物成瘾中的作用及其拮抗剂的治疗潜力提供更多的理解。


2.2、靶向谷氨酸系统。谷氨酸神经传递功能的改变是药物成瘾和复吸的必要条件,研究显示可卡因慢性处理使伏隔核细胞外谷氨酸基础水平降低、导致突触前代谢型谷氨酸受体mGluR2/3的紧张性活动降低,而恢复谷氨酸基础水平则抑制可卡因觅药行为的重建。在脑内,细胞外谷氨酸基础水平主要由胞外半胱氨酸与胞内谷氨酸通过谷氨酸-半胱氨酸交换体的交换来维持,恢复谷氨酸基础水平增加了突触前mGluR2/3的紧张性活动,能抑制谷氨酸神经传递和兴奋毒性。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是半胱氨酸的前体,近年来其调节谷氨酸系统的功能引起了人们的兴趣。NAC能够产生半胱氨酸、促进半胱氨酸和谷氨酸的交换而增加细胞外谷氨酸基础水平,被认为是前景较好的药物成瘾防复吸治疗策略。动物实验显示,NAC能够抑制可卡因、海洛因自身给药大鼠的复吸行为。NAC在人体中耐受性、安全性好,已经开展了治疗可卡因、尼古丁、大麻、甲基苯丙胺成瘾的临床研究。对于可卡因成瘾者和大麻成瘾者,NAC能够降低药物使用量和渴求。对于甲基苯丙胺成瘾者,一项小样本的临床试验显示,NAC(0.6-2.4g·d-1)与纳曲酮(50-200mg·d-1)联合用药不能降低受试者的渴求和药物使用频率,但此结果可能是受到脱失率较高的影响;而另一项临床试验则显示,NAC(1.2g·d-1)能够降低完成治疗的23例受试者对药物的渴求[26]。因此,要确定NAC对甲基苯丙胺成瘾者是否有治疗前景,还需要更好设计的大规模的临床研究。除了NAC外,在动物模型中也对其他一些代谢性谷氨酸受体(如mGlu2/3受体、mGlu5受体等)配体进行了大量研究,但还都未进入临床研究阶段。


2.3、靶向内源性阿片肽系统除了多巴胺和谷氨酸系统外,内源性阿片肽及其受体在ATS成瘾中也发挥重要作用,主要通过影响中脑边缘多巴胺系统功能而参与ATS成瘾。纳曲酮(Naltrexone)是阿片受体非选择性拮抗剂,但对μ阿片受体的亲和力高于δ和κ阿片受体。纳曲酮早已被批准用于阿片成瘾和酒精成瘾的防复吸治疗,目前也有相当多的治疗ATS成瘾的临床前和临床研究报道。在大鼠行为敏化及自身给药模型中,纳曲酮能够降低ATS诱导的行为敏化及复吸;也能降低ATS诱导的恒河猴自身给药行为及复吸。近年来开展了多项纳曲酮治疗ATS成瘾的临床试验,绝大多数显示了阳性结果,表现为降低ATS的主观效应以及药物相关线索诱发的渴求、减少药物使用和延长戒断时间。虽然最近一项研究结果显示,无论纳曲酮(50mg·d-1)单独用药还是联合安非他酮(300mg·d-1)用药都不能降低甲基苯丙胺成瘾者的自我给药行为和药物主观效应,但该研究样本量很小(仅有7例完成了药物治疗)、治疗周期短(仅4d)。因此,纳曲酮在治疗ATS成瘾方面显示了较好的前景,但是还需要大规模的临床研究确证。


2.4、靶向GABA系统。GABA是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质,在药物成瘾中也发挥重要作用。基础研究发现激动GABA系统通过降低中脑边缘多巴胺能神经传递而降低精神兴奋剂的强化效应,因此GABA系统激动剂被认为是ATS成瘾的潜在治疗药物。目前已经开展了多种GABA激动剂的临床试验,如巴氯酚(Baclofen,GABAB受体激动剂)、加巴喷丁(gabapentin,非选择性GABA系统激动剂)、维加巴因(Vigabatrin,GABA转氨酶抑制剂),但均未得到理想结果。同样,这些研究也受到样本量较小、脱失率高等限制。托吡酯(Topiramate)治疗药物成瘾近年来受到关注,它的作用靶点较多,能够阻断电压门控钠通道、通过作用于GABAA受体的非苯二氮艹卓位点而增强GABA神经传递、阻断离子型谷氨酸受体(AMPA受体和海人藻酸受体)、抑制碳酸酐酶活性。针对甲基苯丙胺成瘾患者的一项多中心、安慰剂对照的临床研究显示,托吡酯虽然不能提高戒断百分率,但可降低药物使用量;进一步数据分析表明,在治疗反应阳性(降低药物使用量或达到戒断标准)的受试者中,托吡酯治疗组的戒断百分率随着治疗时间的延长有升高的趋势,提示托吡酯可能在防复吸中有一定作用。


2.5、靶向5-羟色胺系统。ATS除了增加突触间隙多巴胺水平外,也能增加5-羟色胺的水平,因此靶向5-羟色胺系统的治疗策略也开始受到关注。利培酮(维思通,risperidone)是非典型的精神分裂症治疗药物,能够阻断5-HT2A受体和多巴胺D2受体。临床研究显示,利培酮不仅减轻ATS成瘾者的精神症状,还降低了药物使用频率和渴求(与基线相比),且耐受性良好。但是,这些研究都没有设置安慰剂对照组,还需要更完善的临床研究。帕利哌酮(Paliperidone)是利培酮的活性代谢产物,其药理作用特点与利培酮类似。中南大学湘雅二医院郝伟教授课题组研究显示,帕利哌酮也能减轻ATS成瘾者的精神症状、降低渴求、延长戒断时间。由于精神症状是ATS成瘾者的主要就诊症状之一,靶向5-羟色胺系统的治疗策略可能具有特殊的优势。除了上述提到的治疗策略,还有靶向乙酰胆碱胆碱系统、免疫治疗等策略,相应的研究大多数处于临床前研究阶段。


3、当前研究存在的问题和面临的挑战虽然国内外已经开展了近二十个已上市药物治疗ATS成瘾的临床研究,迄今为止仍缺乏实质性的证据证明其中任何一种药物治疗的有效性。尽管在动物模型中发现大量化合物能够降低ATS的奖赏和正性强化效应、抑制药物或线索诱发的觅药行为,但极少能在临床中被证明有效。笔者认为这种动物实验和临床试验之间存在的巨大差距是一个重要的科学问题,直接影响到ATS成瘾治疗药物的研发,值得深入研究和探讨。为了加快发现有效的ATS成瘾治疗药物的步伐,在以后的研究中应注意以下几方面。第一,控制临床试验条件、开展大规模的临床研究。当前的很多研究结论来源于小样本的临床试验,甚至有些是不足十例的样本量,过低的样本量会降低统计学分析的信度,在随后的大样本临床研究中往往得到阴性结果(如莫达非尼)。另外,目前相当多的研究缺乏安慰剂对照,研究结果即使与基线相比存在统计学显著性,但不能排除自然转归的影响。治疗药物成瘾的临床研究往往存在脱失率高的问题,这也是影响研究结论的一个重要因素。因此,针对前景较好的药物/化合物进一步开展双盲、安慰剂对照、多中心大样本的临床研究,同时控制临床研究质量(如提高受试者的治疗依从性、降低脱失率等)、对数据进行深度分析等,以便得到明确的研究结论。


第二,关注临床受试者的基因多态性。药物代谢酶或药物作用靶分子的基因多态性可能对研究结果产生直接影响,目前在临床研究中已经开始注意受试者的CYP2A6等药物代谢酶的基因多态性,而对后者的关注较少,这可能主要是由于绝大多数药物作用靶点都缺乏对其SNP位点的生物学功能及其与药物治疗反应相关性的研究。十余年来多项研究报道了μ阿片受体的A118G多态性影响纳曲酮戒酒的治疗效果,G/G或A/G基因型患者比A/A基因型患者取得更好的疗效。118G等位基因频率存在明显的人种差异,在亚洲裔人群中最高,达35%-49%,而非洲裔美国人中仅为1%-3%。因此,对受试者进行基因分型或者选择优势等位基因频率高的人群开展临床研究,可能有助于得到更明确的研究结论。


第三,研究和使用能够更好的模拟ATS成瘾临床诊断的实验动物模型,搭建起临床前研究和临床研究之间的桥梁,以提高临床前研究结果对临床研究的可预测性。目前认为药物成瘾经历了从最初的娱乐性用药到规律性用药、直至发展为强迫性用药的过程,核心特征是强迫性觅药、用药行为。自上世纪六十年代起,发展了一系列药物成瘾的动物模型(如静脉自身给药、脑电刺激奖赏、条件性位置偏爱、行为敏化等模型)并且被广泛应用,但是这些模型主要模拟娱乐性用药和规律性用药阶段,而不能反映成瘾的核心,因此造成了基础研究与临床研究之间的严重脱节,使得基础研究结果难以预测临床研究结果。如何建立能够真正模拟人类药物成瘾行为的实验动物模型是当前成瘾研究的重点之一。近十余年来发展的大鼠长时间自身给药模型(自身给药训练至少两个月)、递增性自身给药模型以及基于惩罚和冲突的复吸模型较好的模拟了成瘾患者的强迫性、失控性药物使用和强迫性复吸,已逐渐被应用于药物成瘾的神经生物学机制研究中,相信随着这些新模型在候选药物/化合物治疗ATS成瘾的药效学评价中的应用,将有助于缩小临床前研究与临床研究之间的鸿沟。


此外,过去几十年关于药物成瘾神经生物学机制的研究主要集中在药物的奖赏效应和规律性用药阶段,并取得了一些突破性的进展,但是对于强迫性用药、觅药机制的研究刚刚起步。现有的研究结果提示,规律性用药和强迫性用药的机制可能是不同的,因此对于ATS成瘾进程不同阶段的患者可能应该采取不同的治疗策略。充分、准确的认识从药物使用发展为药物成瘾的复杂的神经生物学机制,将为研发有效的ATS成瘾治疗药物奠定坚实的基础。


4、结语ATS滥用在全球范围内越来越严重,研发有针对性的ATS成瘾治疗药物迫在眉睫。对于ATS成瘾治疗药物的研究仍处于早期阶段,目前还没有实质性证据能确定哪个药物或候选药物有效,但是阿片受体拮抗剂纳曲酮、DAT抑制剂安非他酮等显示了一定的前景。另外,随着人们对ATS成瘾机制的深入认识,可能会导致新的治疗策略的提出和具有潜在治疗作用的化合物、候选药物的产生。尽管目前缺乏成功的研究案例,人们一直在不断努力争取发现ATS成瘾的针对性治疗药物。